Autor : Marta Markiewicz
2020-12-14 10:36
O wyzwaniach związanych z diagnostyką i leczeniem stwardnienia guzowatego, a także postępie wiedzy dotyczącej patogenezy choroby rozmawiamy z dr hab. n. med. Izabelą Domitrz, kierownikiem Kliniki Neurologii, Wydziału Medycznego Warszawskiego Uniwersytetu Medycznego.
Marta Markiewicz: Ostatnie lata przyniosły dość szybki postęp wiedzy jeśli chodzi o patogenezę stwardnienia guzowatego. Co o tym zdecydowało i jaki wpływ miało na nie poznanie szlaku mTOR?
dr hab. n. med. Izabela Domitrz, Kierownik Kliniki Neurologii, Wydział Medyczny Warszawskiego Uniwersytetu Medycznego: Jeśli chodzi o najnowsze doniesienia patogenetyczne, to w ostatnich latach rzeczywiście widzimy ogromny nacisk na analizę patogenezy chorób rzadkich oraz innych chorób genetycznie uwarunkowanych. Rozwój metod molekularnych i podłoża molekularnego w wielu chorobach powoduje, że szukamy takich czynników patogenetycznych, na które możemy zadziałać. W przypadku stwardnienia guzowatego od lat wiadomo, że jest to choroba uwarunkowana genetycznie, którą - co więcej - dziedziczy się w sposób autosomalny dominujący. Po latach okazało się, że jest to związane z pewnymi czynnikami molekularnymi i białkami, które łącząc się powodują hamowanie procesów proliferacyjnych. W związku z mutacją w genach kodujących te białka dochodzi do hamowania procesów, które odpowiadają za prawidłowy rozwój płodu. W efekcie dochodzi do nadmiernego rozwoju tkanek, który prowadzi do schorzeń o charakterze fakomatozy, które wynikają z nieprawidłowego, nadmiernego różnicowania komórek neuroektodermalnych.
A jaki wpływ miało poznanie szlaku mTOR?
Jeśli chodzi o szlak mTOR (ang. mammalian target of rapamycin), to on jest związany z prawidłową proliferacją i dojrzewaniem komórek. W którymś momencie prawidłowego rozwoju płodowego wzrost komórek, które ulegają nadmiernemu rozmnażaniu należy zahamować. W przypadku przemian mTOR-owskich dochodzi do braku zahamowania procesu proliferacji. Szukając odpowiedzi i uzasadnienia do tego zjawiska okazało się, że wpływ na nie mają przemiany białek hamartyny i tuberyny, które w prawidłowym procesie powinny się ze sobą połączyć, aby doszło do hamowania tej nadmiernej proliferacji. Zahamowanie nadmiernego rozmnażania się komórek jest związane z konglomeratem tych dwóch białek, nazywanym heterodimerem. Jeśli działa on prawidłowo, to powoduje, że tworzenie nowych komórek jest zahamowane. Zjawisko to – w przypadku stwardnienia guzowatego - dotyczy komórek pochodzących z neuroekomezodermy, czyli tych listków zarodkowych, które związane są z rozwojem tkanki nabłonkowej. I w związku z tym powstają guzy zlokalizowane w mózgu, ale także i innych narządach – typowo: skóra, nerki, serce, choć i płuca. Jako neurolog osób dorosłych zaczęłam się interesować tym problemem w związku z badaniami przyczyn napadów padaczkowych czyli podłożem – w tym wypadku genetycznym - dla padaczki.
W praktyce klinicznej ma Pani pod opieką dorosłych chorych, zmagających się ze stwardnieniem guzowatym. Na jakim etapie choroba jest najczęściej rozpoznawana?
Moje zainteresowanie stwardnieniem guzowatym wynikło z obserwacji pierwszych pacjentów, którzy trafili do nas z powodu napadów padaczkowych. Okazało się, że podłożem są typowe zmiany dysplastyczne w mózgu i dalsze stwierdzenie charakterystycznych objawów doprowadziło nas do rozpoznania stwardnienia guzowatego. Mój pierwszy pacjent był 20-latkiem po napadach padaczkowym o wcześniej nieustalonej etiologii. Takich pacjentów prawdopodobnie jest nieco więcej, aczkolwiek stwardnienie guzowate jest chorobą rzadką. Badania epidemiologiczne wskazują, że to jest 1 pacjent na 10 000 tys. w populacji dorosłych, natomiast w populacji dzieci odsetek ten jest nieco większy.
Jako neurolodzy - stwardnienie guzowate diagnozujemy najczęściej u młodych dorosłych, zazwyczaj szukając podłoża dla napadów padaczkowych. To właśnie napady padaczkowe są najczęstszą przyczyną rozpoznawania tej choroby w gabinecie neurologa. Muszę jednak przyznać, że takich pacjentów jest niewielu, ponieważ większość naszych podopiecznych to pacjenci, którzy wcześniej byli już zdiagnozowani w wieku dziecięcym i dotychczas byli prowadzeni przez neurologów dziecięcych. To chorzy, którzy przechodzą z systemu pediatrycznego do systemu dla osób dorosłych. Z rozmów z kolegami neurologami dziecięcymi wynika, że istnieje olbrzymi problem z przekierowywaniem takich pacjentów do dalszej opieki. Większość neurologów dorosłych nie zajmuje się chorobami wieku dziecięcego, a stwardnienie guzowate jest także chorobą wieku dziecięcego, gdyż w większości przypadków jest rozpoznawana w wieku niemowlęcym lub wczesnodziecięcym
Jak w takim razie wygląda model opieki nad dorosłymi pacjentami ze stwardnieniem guzowatym?
Rzeczywiście najwięcej pacjentów ze stwardnieniem guzowatym to pacjenci, u których choroba była rozpoznana w wieku dziecięcym. Poważnym problemem dla nich jest moment, kiedy wkraczają w dorosłość. Dotychczas neurolodzy dziecięcy sugerowali, żeby stworzyć coś na kształt neurologii pośredniej, ale system opieki zdrowotnej w Polsce nie przewiduje takiego rozwiązania. W związku z tym należałoby takiego pacjenta przekazać do neurologa osób dorosłych.
Problem konkretnie ze stwardnieniem guzowatym polega na tym, że w neurologii dorosłych nie ma zbyt wielu ośrodków podejmujących się leczenia tego schorzenia. W sumie na terenie kraju funkcjonują cztery-pięć i żaden z nich nie jest zlokalizowany w województwie mazowieckim. Stąd też konieczność stworzenia takiego ośrodka na Mazowszu i moje zainteresowanie tym – niszowym - problemem.
Czy mają państwo w swojej klinice takich pacjentów?
Obecnie mamy pod opieką dwóch pacjentów, u którym zdiagnozowaliśmy stwardnienie guzowate w wieku dorosłym. Są to młodzi dorośli i w ich przypadku powstaje problem czy mają dostęp do leczenia w ramach programu lekowego i kto powinien prowadzić tą terapię. Widzimy wyraźną potrzebę stworzenia nie tylko ośrodków, ale również programów lekowych, z których mogliby korzystać młodzi dorośli. Znajdujący się pod nasza opieką jeden z pacjentów niestety nie kwalifikuje się do leczenia, ponieważ nie potwierdziliśmy występowania w jego mózgu guzów SEGA (subependymal giant cell astrocytoma, olbrzymiokomórkowe gwiaździaki podwyściółkowe) tylko zmiany dysplastyczne, czyli guzki korowe (odpowiedzialne za występowanie napadów padaczkowych). Pacjent ten był jednak przez nas bardzo dokładnie zbadany i okazało się, że zdiagnozowaliśmy u niego także guz nerki, który okazał się rakiem jasnokomórkowym, stosunkowo rzadko występujący, ale dość typowo u młodych dorosłych z TSC. W efekcie pacjent jest już po operacji usunięcia nerki. Myślę jednak, że wielu takich chorych nam umyka.
Jak zatem powinien wyglądać optymalny zespół lekarzy, który powinni zajmować się pacjentem ze stwardnienie guzowatym?
Jako neurolodzy często korzystamy z doświadczenia kolegów pediatrów czy neurologów dziecięcych, a także onkologów dziecięcych z ośrodka łódzkiego, którzy mają stworzoną modelową, wielospecjalistyczną opiekę. W swoim modelu współpracują oni z neurochirurgiem, który ocenia guzy ośrodkowego układu nerwowego. Konieczna jest także współpraca z innymi specjalistami - nefrologami kardiologami, dermatologami, okulistami.
Wydaje mi się, że dobrze by było stworzyć zespół specjalistów, zajmujący się wielokierunkowo TSC. Leczyć wielu chorych, a nie pojedynczego chorego nabywają doświadczenia. Wydaje się, że zasadnym byłoby tworzenie takich zespołów i współpraca neurologów oraz innych specjalistów, którzy mogliby specjalizować się w opiece nad pacjentami – młodymi dorosłymi - którzy mieli postawione rozpoznanie w wieku niemowlęcym.
Jak wcześnie jesteśmy w stanie stwierdzić nieprawidłowości wskazujące na stwardnienie guzowate?
Warto wiedzieć, że najczęściej pierwsze napady padaczkowe, sugerujące rodzicom, że dzieje się coś nieprawidłowego z dzieckiem, następują w pierwszych miesiącach życia, do maksymalnie drugiego roku życia. Nie od razu rodzice są w stanie stwierdzić, że dziecko ma napady padaczkowe, bo początkowo mogą mieć charakter ogniskowy. Mogą być bardzo dyskretne i dopiero z czasem ewoluują do ciężkiej padaczki dziecięcej i zespołu Westa. Z drugiej strony już na etapie ciąży jesteśmy w stanie, na podstawie badań USG, ocenić np. nieprawidłowości w sercu czy mózgu. Doświadczony ultrasonografista, który wykonuje dużo badań płodu, jest w stanie powiedzieć czy powinniśmy poszerzyć diagnostykę i ewentualnie pogłębić badania dziecka już po narodzinach i wykonać badania genetyczne
Jakie są obecnie możliwości terapeutyczne stwardnienia guzowatego?
W dużej mierze dostęp do terapii lekowych mają tylko dzieci. Programy lekowe są prowadzone w przez ośrodki dziecięce. Oprócz Mazowsza (mówimy o ośrodkach dziecięcych w Warszawie – prof. Jóźwiak , prof. Kotulska-Jóźwiak) takie możliwości są również w Łodzi, Kraków, Bydgoszcz, Gdańsk, Katowice. i kilku innych ośrodkach dziecięcych w Polsce. W przypadku osób dorosłych takie ośrodki znajdują się jedynie w Katowicach, Końskie, Białystok, Szczecin. Obecnie jedną z opcji, dostępnego leczenia, jest lek everolimus, ale jego podanie w ramach programu lekowego uzależnione jest wystąpieniem u pacjenta ze stwardnieniem guzowatym guzów SEGA. Dużym problemem jest zatem nie tylko zakwalifikowanie się do programu lekowego, ale również znalezienie opcji terapeutycznej dla pacjentów dorosłych. Pytanie, czy ośrodki pediatryczne realizujące program lekowy podjęłyby się leczenie tych kilkunastu dorosłych chorych?
Materiał powstał we współpracy z Novartis.
(PL2012099869)
//