Badacze z Johns Hopkins University i University of Maryland opracowali pierwsze w swojej klasie związki, które jednocześnie blokują białka HIF-1 i HIF-2. Działają one jak główni regulatorzy rozwoju nowotworów - kontrolują setki genów odpowiedzialnych za wzrost, przeżycie i przerzuty komórek rakowych.

Ich rola jest szczególnie ważna w warunkach niedotlenienia, czyli tzw. hipoksji. To typowa sytuacja wewnątrz szybko rosnących guzów, gdzie dostęp do tlenu jest ograniczony. W takich warunkach HIF-1 i HIF-2 uruchamiają mechanizmy przetrwania - stymulują powstawanie nowych naczyń krwionośnych, zwiększają inwazyjność komórek i jednocześnie osłabiają odpowiedź układu odpornościowego. To właśnie dlatego wysoki poziom HIF jest jednym z ważniejszych wskaźników rokowania u pacjentów onkologicznych.

Podwójne blokowanie ma znaczenie

Dotychczasowe terapie skupiały się głównie na jednym z tych białek - HIF-2. Przykładem jest belzutifan, stosowany m.in. w raku nerki. Ale nie można mówić o HIF-2 bez HIF-1, bo funkcje obu białek często się uzupełniają. Nowe podejście polega na jednoczesnym "wyłączeniu" obu. Taka strategia może być szczególnie skuteczna w nowotworach opornych na standardowe leczenie i tych, w których hipoksja odgrywa kluczową rolę.

Kluczową rolę odegrała technologia projektowania leków wspomagana komputerowo - SILCS. Dzięki niej badacze byli w stanie precyzyjnie przewidzieć, które cząsteczki mogą wiązać się zarówno z HIF-1, jak i HIF-2. Zamiast testować miliony potencjalnych związków, zawęzili poszukiwania do kilkuset najbardziej obiecujących. Ostatecznie wytypowano kilka cząsteczek, które nie tylko wiążą się z HIF, ale też prowadzą do ich degradacji - czyli faktycznego "wyłączenia" ich działania w komórkach nowotworowych.

W testach na myszach nowe związki wyraźnie spowalniały wzrost różnych nowotworów - od raka piersi i jelita grubego po czerniaka i raka prostaty. Ograniczały tworzenie naczyń krwionośnych w guzie i zmniejszały jego zdolność do naciekania tkanek.

Prawdziwy przełom pojawił się jednak przy połączeniu z immunoterapią - konkretnie inhibitorami punktów kontrolnych, takimi jak anty-PD-1 czy anty-CTLA-4. W takiej kombinacji ponad połowa zwierząt osiągnęła całkowitą remisję. Guzy znikały - nawet w przypadkach, które wcześniej nie reagowały na samą immunoterapię. Skąd taka zmiana? Terapia zmienia mikrośrodowisko nowotworu - zmniejsza liczbę komórek tłumiących odpowiedź immunologiczną, a zwiększa obecność limfocytów T i komórek NK. Jest to tym ważniejsze, że wiele nowotworów "ukrywa się" przed układem odpornościowym. Nowe leki niejako je odkrywają.

Święty Graal immunoonkologii

To jednak nie wszystko. Myszy, u których doszło do całkowitej remisji, pozostawały wolne od raka nawet po ponownym wprowadzeniu komórek nowotworowych. To efekt, do którego dąży cała współczesna immunoonkologia: trwała kontrola choroby, a nie tylko jej chwilowe zahamowanie.

Na razie mówimy o badaniach przedklinicznych, ale sygnały są bardzo obiecujące. Nowe leki można podawać doustnie i - co ważne - w testach na zwierzętach nie wykazano istotnych problemów bezpieczeństwa, nawet przy długotrwałym stosowaniu i wysokich dawkach. Jeśli wyniki opisane w Journal of Experimental Medicine potwierdzą się w badaniach klinicznych, może to oznaczać nową klasę terapii działających szeroko - w różnych typach nowotworów, zwłaszcza tych opornych na leczenie.

Czytaj także:

Nowy standard w chłoniaku Hodgkina. Immunoterapia na start

Novartis kupuje obiecujący lek na raka piersi