Lidia Raś: Panie Profesorze, kto najczęściej choruje na raka pęcherza? Czy można mówić w przypadku tej choroby o szczególnych grupach ryzyka?

Prof. Piotr Wysocki: Najczęściej chorują osoby, które były przez długi czas narażone na kontakt z czynnikami rakotwórczymi. W nieodpowiednich warunkach środowiskowych następuje ich pochłanianie - zazwyczaj drogą oddechową - a następnie poprzez płuca, krew i nerki są one wydalane w obrębie układu moczowego, koncentrując się w moczu. Objętość i długotrwałość ekspozycji na wspomniane czynniki powoduje, że mocz wchodząc w bezpośredni kontakt z nabłonkiem układu moczowego, indukuje w komórkach nabłonka uszkodzenia genetyczne, mutacje, co w konsekwencji powoduje nabywanie przez te komórki potencjału do transformacji w komórki nowotworowe. Wiemy, które grupy chorych są najbardziej narażone. Należą do nich przede wszystkim palacze tytoniu, osoby narażone na kontakt ze związkami chemicznymi takimi jak np. opary lakierów czy paliw.

Czy to częsta sytuacja w przypadku chorób nowotworowych, że tak dokładnie można wskazać czynniki ryzyka? Można by im więc w porę zapobiec…

Zdecydowanie tak. Jest to grupa nowotworów przede wszystkim tytoniozależnych, w przypadku których pojawiają się te same mechanizmy, które występują w obrębie dróg oddechowych, płuc, gardła czy jamy ustnej. Szczególnie w obrębie układu oddechowego są to substancje obecne w dymie papierosowym, które uszkadzają nabłonek dróg oddechowych. W przypadku raka pęcherza mamy do czynienia z tymi samymi czynnikami, ale wchłoniętymi przez płuca i wydalanymi z moczem. Zaznaczam, że mówimy o ryzyku w populacji europejskiej, bo w populacjach azjatyckich większym lub równorzędnym czynnikiem ryzyka są pewne infekcje czy pasożyty obecne w moczu.

A płeć albo wiek zwiększają w jakiś sposób ryzyko zachorowania?

Generalnie nie jest to nowotwór w żaden sposób zależny od  zjawisk hormonalnych, które by wskazywały na większe zagrożenie w przypadku konkretniej płci. Raczej jest to choroba stricte związana z ekspozycją na czynniki rakotwórcze, która ujawnia się nieco później w obrębie dróg moczowych niż w obrębie dróg oddechowych. Różnice, które w raku płuca na poziomie statystyki zaczynają się zacierać między kobietami a mężczyznami, w raku pęcherza moczowego nie są jeszcze zauważalne.  Po prostu, o ile coraz mniej mężczyzn pali papierosy, to trendu tego nie widzimy jeszcze wśród kobiet.

Jak wygląda sytuacja w Polsce jeśli chodzi o skalę zachorowań?

Niestety na pewno liczba chorych wzrasta, ale nowotwór ten nie należy do nowotworów o największej dynamice przyrostu zachorowań. Na tle Europy, jeśli chodzi o częstość występowania, Polska sytuuje się np. poniżej krajów skandynawskich (chorych w Skandynawii jest mniej), ale w stosunku do krajów bałkańskich sytuacja u nas jest lepsza. Decyduje styl życia.

Jakie są rokowania w przypadku tej choroby?

Trzeba pamiętać, że to jeden z niewielu nowotworów, który daje szybko o sobie znać. Dlatego ważne jest, by mieć świadomość pierwszych objawów. Mogą one mieć postać krwiomoczu, a to powinno być sygnałem alarmowym. Nawet jeśli krwiomocz wystąpi tylko jednorazowo, to gdy jest bezobjawowy (bez towarzyszących objawów sugerujących zapalenie dolnych dróg moczowych takich jak ból i pieczenie przy oddawaniu moczu, gorączka) konieczne jest wykonanie endoskopowej diagnostyki pęcherza moczowego (cystoskopia). Natomiast jeżeli krwiomoczowi towarzyszą objawy zapalenia pęcherza zostaną przeprowadza się  antybiotykoterapię i obserwuje, co dalej będzie się działo. Niewątpliwie jedną z największych istotnych cech korzystnych w przypadku raka pęcherza moczowego jest to, że ten nowotwór jest jednym z niewielu, który relatywnie szybko może dać o sobie znać. Trzeba tylko pamiętać aby objawów nie bagatelizować.

I powinny wzbudzać niepokój pacjenta…

Dokładnie tak, wzbudzać czujność onkologiczną, która jest bardzo ważna.

Uroonkologia: pojawiają nowe terapie, ważne, żeby były dostępne

Jeżeli pacjent usłyszy diagnozę: nowotwór, jaką terapię stosuje się w Polsce w leczeniu? Czy jest ona na poziomie porównywalnym z innymi krajami UE, czy ścieżki się rozchodzą?

Ścieżki się rozchodzą, ale nie na początku leczenia. Jak wspomniałem najważniejszym elementem, dzięki któremu rozpoznajemy raka pęcherza moczowego na wczesnym etapie jest czujność onkologiczna i diagnostyka urologiczna. To one pozwalają wielu chorych uratować i poprzez wspólne działania urologów i onkologów całkowicie wyleczyć. Myślę tu o wykryciu ogniska nowotworowego, usunięciu go w zabiegu endoskopowym, a w sytuacji, gdy nowotwór wnika głęboko w ścianę pęcherza, wdrożeniu chemioterapii przedoperacyjnej i chirurgicznego usunięcia pęcherza (cystektomia). W zakresie dostępu do nowoczesnych technologii leczenia nie odbiegamy istotnie od Europy Zachodniej, bo tu nie liczy się tak naprawdę dostęp do nowych leków, ale dostęp do optymalnej opieki uroonkologicznej. Owszem w tym zakresie też mamy w Polsce wiele do zrobienia, bo nie wszyscy chorzy są na tym etapie leczeni zgodnie ze standardami, ale to nie jest kwestia braku dostępności do najnowszych terapii onkologicznych.

A czego?

O powodzeniu terapii decyduje wczesna diagnostyka, dostęp do urologa, dostęp do zespołów wielospecjalistycznych, wiedza i doświadczenie urologów i możliwość współpracy wielodyscyplinarnej w ramach jednego ośrodka. Między innymi absolutnie kluczowa jest wiedza i przestrzeganie standardów, że przed planowanym usunięciem pęcherza moczowego z powodu raka chorzy muszą być poddani wcześniej chemioterapii przedoperacyjnej. Przeprowadzenie cystektomii bez chemioterapii przedoperacyjnej zdecydowanie pogarsza rokowanie chorego i dramatycznie zmniejsza szanse na całkowite wyleczenie. To jest układanka elementów, które nie są niezwykle kosztowne, jeśli chodzi o wartość procedury, ale są wymagające, jeśli chodzi o dostępność do wczesnej diagnostyki i do jakościowego leczenia. Jego powodzenie w pierwszym etapie w dużym stopniu zależy od tego, czy pacjent – powiem wprost – miał szczęście zostać objęty kompleksową opieką uroonkologiczną w dobrym, najczęściej wielodyscyplinarnym szpitalu, gdzie lekarze mają doświadczenie, wiedzę i ściśle ze sobą współpracują, a wykonywanie tego typu zabiegów jest czymś na porządku dziennym. Tu niezwykle ważna jest współpraca urologów z onkologami, świadomość najnowszych zaleceń terapeutycznych i przestrzeganie ich. Tego niestety nam w Polsce ciągle brakuje. Każdy, nawet najmniejszy ośrodek może operować pacjentów onkologicznych jeżeli wykaże, że pracuje w nim odpowiedni specjalista, ale to że wykonuje on np. trzy zabiegi danego typu w ciągu roku i kompletnie nie współpracuje z onkologami, tak naprawdę już nikogo nie interesuje. To na tym etapie konieczne jest stworzenie i równomierne rozmieszczenie w Polsce specjalistycznych, wielkoskalowych certyfikowanych ośrodków, gdzie wiedza i standardy postępowania są aktualizowane i centralnie weryfikowane. To by zdecydowanie zwiększyło odsetek chorych, których jesteśmy w stanie wyleczyć.

A jeśli nie uda się chorego wyleczyć?

To mamy do czynienia z drugim etapem, czyli z chorymi z różnych powodów: czy to z opóźnionej diagnostyki, czy to z nie do końca efektywnie przeprowadzonego leczenia chirurgicznego albo po prostu mieli pecha i mają już w momencie wykrycia chorobę zaawansowaną, w przypadku której nie możemy myśleć o całkowitym wyleczeniu. To jest grupa osób – kandydatów do przewlekłego leczenia onkologicznego, którego celem jest możliwe maksymalne wydłużenie przeżycia przy maksymalnie dobrej jego jakości. I na tym etapie odstajemy mocno od pewnych standardów zachodniej opieki onkologicznej. Pomimo że mamy nowe opcje terapeutyczne w leczeniu chorych na zaawansowanego raka pęcherza moczowego, nie są one dostępne dla wszystkich potrzebujących. Nieustannie to podkreślam: na etapie choroby zaawansowanej (nieuleczalnej) optymalnie leczeni mogą być wyłącznie chorzy, którzy mają szczęście.

Dlaczego?

Klasyczną opcją leczenia onkologicznego w nowotworach, które są wysoce immunogenne, czyli w nowotworach łatwo rozpoznawalnych przez układ odpornościowy jest immunoterapia. Im bardziej zmutowany nowotwór, tym potencjalnie więcej ma w sobie nieprawidłowych białek, a każde takie nieprawidłowe białko może być rozpoznane jako obcy antygen i wtedy dla układu odpornościowego jest to cel, który należy zniszczyć. Z założenia wszystkie nowotwory indukowane wieloletnią ekspozycją na czynniki karcenogenne są bardziej immunogenne i w ich przypadku immunoterapia może zdecydowanie lepiej zadziałać. Tak jest też w nowotworach płuca, głowy i szyi, czy wszystkich nowotworach skóry. W przypadku raka pęcherza badania wykazały, że u chorych, którzy dostali standardową chemioterapię, gwałtownie zwiększa się skuteczność leczenia immunologicznego, niezależnie od tego, czy to leczenie u chorych dało bardzo dobry efekt, czy tylko zatrzymanie choroby, czy może w ogóle nie dało efektu, bo pamiętajmy, że chemioterapia pośrednio wpływa też na układ odpornościowy. W przypadku raka pęcherza moczowego wiemy, że po zastosowaniu chemioterapii, niezależnie od jej efektu, chorzy bardzo dobrze reagują na immunoterapię. Taka opcja od pięciu lat jest standardem w Europie Zachodniej, ale w Polsce immunoterapii w tej formie nigdy nie można było stosować. Z jakiegoś niejednoznacznie ustalonego powodu Ministerstwo Zdrowia od wielu lat nie refunduje immunoterapii u chorych, którym podano chemioterapię ale doszło do postępu choroby (w trakcie lub po zakończeniu chemioterapii). W ostatnim czasie pojawiły się jednak badania, które pokazały, że w grupie chorych, u których zadziałała chemioterapia i choroba co najmniej się zatrzymała, immunoterapia może być stosowana natychmiast po zakończeniu chemioterapii jako tzw. terapia podtrzymująca. I w Polsce leczenie tych chorych jest od roku refundowane. Taka sytuacja oznacza, że chorzy, u których zadziałała chemioterapia, czyli mieli szczęście, mogą w nagrodę dostać immunoterapię. Niestety jeśli nie byli szczęściarzami i chemioterapia u nich nie zadziałała, to zgodnie z zapisami programu lekowego - żadna inna nowoczesna forma leczenia, oprócz słabo działającej chemioterapii, nie jest dla nich dostępna,. Czyli immunoterapii nie dostaną pechowcy, jako że program lekowy promuje szczęściarzy. To jest absurdalne, ale niestety około 30 proc. chorych tego pecha będzie mieć. Jako onkolodzy wiemy, że taka sytuacja jednoznacznie odbiera chorym szansę na znaczne wydłużenie życia.

FDA zatwierdziła terapię genową raka pęcherza

Czy refundowana immunoterpia jest elementem leczenia adjuwantowego?

Nie, leczenie adjuwantowe to postępowanie u chorych po leczeniu chirurgicznym, mającym za zadanie zwiększyć szanse całkowitego wyleczenia w sekwencji chemioterapia-operacja-immunoterapia. To jeszcze jedna, nowoczesna opcja terapeutyczna, która w ostatnim czasie została zarejestrowana w Europie. Potencjalnie zwiększa szanse na całkowite wyleczenie, ale Ministerstwo Zdrowia jeszcze się nie ustosunkowało do możliwości jej refundowania. Mamy nadzieję, że nasi pacjenci zyskają dostęp do immunoterapii pooperacyjnej, bowiem brak takiego leczenia spowoduje, że zaczniemy odbiegać w efektach leczenia onkologicznego również w przypadku chorych leczonych z zamiarem wyleczenia.

Czego potrzeba do nowoczesnego leczenia raka pęcherza moczowego?

Na pewno immunoterapii uzupełniającej dla chorych, którzy byli leczeni zgodnie z międzynarodowymi wytycznymi, czyli dostali przed operacją chemioterapię. Wiemy, że w tej grupie immunoterapia uzupełniająca działa.  Potrzebujemy też immunoterapii dla chorych z chorobą zaawansowaną, którzy nie mieli szczęścia i nie odpowiedzieli na chemioterapię albo u których nie zastosowano immunoterapii bezpośrednio (w ciągu 3 mies.) po chemioterapii (np. z powodu złej tolerancji). Mamy też nadzieję, że pojawi się refundacja nowoczesnych leków, które niedawno zostały zarejestrowane w leczeniu raka pęcherza. Mam tu na myśli tzw. celowaną chemioterapię - koniugat o nazwie Enfortumab Wedotin lub inhibitor receptora FGFR – Erdafitinib. Problemem jest niestety to, że oba te leki wykazały aktywność u chorych, którzy wcześniej otrzymali immunoterapię. Czyli w Polsce, pechowcy, którzy nie zareagowali na chemioterapię będą mieli wtedy potrójnego pecha bo nie otrzymają immunoterapii ani żadnego z nowych leków skutecznych po immunoterapii. Sporo się zmienia, ale dobrze by było, by terapie, które są już standardowymi opcjami w Europie Zachodniej były dostępne i u nas.

Pan ma osobiste doświadczenia w stosowaniu immunoterapii.

Tak, ponieważ mamy też sporo chorych leczonych w ramach badań klinicznych. Staramy się angażować w takie badania, które są w stanie dać naszym pacjentom dostęp do terapii obecnie nierefundowanych. Często jest tak, że zupełnie nowa strategia oceniana w badaniu klinicznym, jest porównywana z najlepszym standardem światowym, który w Polsce nadal nie jest dostępny. Wtedy mamy jakąś opcję dla naszych chorych, ale to dotyczy pojedynczych ośrodków w skali kraju.

Prof.dr hab.n.med Piotr Wysocki, kierownik Katedry i Kliniki Onkologii Uniwersytetu Jagiellońskiego - Collegium Medicum, kierownik Oddziału Klinicznego Onkologii Szpitala Uniwersyteckiego w Krakowie, prezes Polskiego Towarzystwa Onkologii Klinicznej.