Autor : Marta Markiewicz
2022-06-28 12:07
Leczenie zaburzeń cyklu mocznikowego to ogromne wyzwanie dla klinicystów. Jak wskazuje dr Dariusz Rokicki, p.o. kierownika Kliniki Pediatrii, Żywienia i Chorób Metabolicznych IPCZD, aby ograniczyć u małych pacjentów ryzyko występowania zaburzeń rozwoju i ciężkich (m.in. neurologicznych) powikłań hiperamonemii, konieczna jest wczesna diagnostyka oraz niezwłoczne wdrożenie postępowania terapeutycznego. To ostatnie bazuje na właściwej diecie oraz lekach.
Marta Markiewicz, zastępczyni red. naczelnej CowZdrowiu.pl: Ilu pacjentów choruje na zaburzenia cyklu mocznikowego w Polsce?
Dr Dariusz Rokicki: Na przestrzeni ostatnich 30 lat w Centrum Zdrowia Dziecka zdiagnozowaliśmy około 120 pacjentów z defektami cyklu mocznikowego. I jest to liczba dalece zaniżona, bo badania epidemiologiczne wskazują, że skumulowana częstość występowania defektów cyklu mocznikowego to jeden przypadek na 35 tys. urodzeń. Oznacza to, że na przestrzeni ostatnich lat co roku powinniśmy diagnozować średnio 10-11 dzieci. Mam więc świadomość, że ponad połowa tych pacjentów nam umknęła.
Co w takim razie stało się z tymi pacjentami?
Oczywiście ten tok myślenia jest obarczony pewnym ryzykiem. Natomiast liczba ta jest tak duża, że pokazuje nam skalę problemu, z jakim możemy się mierzyć. Co się dzieje z tymi pacjentami? Albo umierają bez postawionego rozpoznania, albo żyją z objawami, nie wiedząc o swojej chorobie lub też są, póki co, bezobjawowi.
Jak wygląda diagnostyka tych schorzeń? W jakim stanie trafiają do Państwa pacjenci poddawani diagnostyce w kierunku zaburzeń cyklu mocznikowego?
W przypadku trzech defektów cyklu mocznikowego podstawą diagnostyki jest skryning noworodkowy. Oznacza to, że chorobę powinniśmy rozpoznawać w pierwszych dobach życia, jeszcze przed objawami. Należy jednak podkreślić, że są to pojedynczy pacjenci w ciągu roku - skrining jest możliwy tylko w tych rzadszych postaciach defektów cyklu mocznikowego.
Natomiast podstawą rozpoznania jest oznaczenie poziomu amoniaku, który jest markerem biochemicznym tych chorób, wspólnym dla wszystkich defektów cyklu mocznikowego.
Postępowanie jest uzależnione po pierwsze od objawów oraz nasilenia stężenia amoniaku, natomiast dalsza diagnostyka oparta jest już na badaniach biochemicznych, obejmujących m.in. skład i stężenie poszczególnych aminokwasów oraz badania genetyczne. To jest taka podstawa, takie ABC.
W jakim stanie przyjeżdżają? Mamy różnych pacjentów. Część z naszych pacjentów to grupa głównie noworodków lub niemowląt z postaciami wczesnymi zaburzeń cyklu mocznikowego. Przeważnie wcześniejsze wystąpienie choroby wiąże się z cięższym przebiegiem, więc są w ciężkim stanie, częstokroć z obrzękiem mózgu i rzeczywiście czasami są trudne do uratowania. W przypadkach późniejszych to są pacjenci z różnymi objawami. Czy to nawracające wymioty, czy inne uszkodzenie wątroby, czy objawy neurologiczne.
I wreszcie mamy grupę pacjentów, których rozpoznajemy po prostu z analizy „drzewa rodowodowego”. Są to zazwyczaj chorzy obarczeni ryzykiem wystąpienia takiej choroby. I czasami udawało się nam zdiagnozować pacjentów jeszcze w okresie przedobjawowym. To dotyczy pacjentów starszych.
Mamy też pod opieką dorosłych. Szczególną grupą są kobiety, które mają hiperamonemię - zaburzenie cyklu mocznikowego, a urodziły dzieci.
Czy te dzieci również są obciążone tymi schorzeniami?
W przypadku deficytu OTC (transkarbamylazy ornitynowej) jest takie ryzyko. Dlatego, że ta choroba dziedziczy się z chromosomem X, czyli to matki przenoszą chorobę. I w takiej sytuacji mamy wielopokoleniowe wystąpienie hiperamonemii. W CZD mamy pod obserwacją takich pacjentów. W przypadku innych defektów, tych poza OTC, to są to osoby z chorobą o dziedziczeniu autosomalnie recesywnym. W takiej sytuacji nie ma praktycznie takiego ryzyka.
Jak w takim razie wygląda leczenie pacjentów, którzy do Państwa trafiają? Czy chorych leczycie obecnie wyłącznie objawowo? Jak wyglądają opcje terapeutyczne w zaburzeniach cyklu mocznikowego?
Warto podkreślić, że celem terapeutycznym jest właściwy rozwój pacjenta, a nie samo utrzymanie amoniaku na właściwym poziomie. Chociaż to się łączy.
Podstawą postępowania z takimi chorymi jest dieta. Oczywiście leczenie uzależnione jest od ciężkości przebiegu. W przypadku pacjentów w stanie ostrym chorzy wymagają agresywnej terapii, łącznie z hemodializą, wlewami leków. Natomiast w przypadku pacjentów z postacią przewlekłą, postępowanie terapeutyczne bazuje na stosowaniu właściwej diety oraz leków, które są obecnie nierefundowane - fenylomaślan sodu czy fenylomaślan glicerolu - lub substancji, które de facto nie są zarejestrowane jako leki - mam tu na myśli benzoesan sodu. W przypadku dość rzadkiego deficytu NAGS (niedoborze syntazy N-acetyloglutaminianowej) mamy również dość skuteczny lek zawierający kwas kargluminowy. Jednak pacjentów z tą postacią hiperamonemii mamy w Polsce tylko dwóch.
W większości hiperamonemii, w sytuacji gdy leczenie farmakologiczne nie spełnia swojej roli, istnieje możliwość kwalifikacji pacjenta do przeszczepienia wątroby. W tej chwili trwają też badania kliniczne nad zaawansowaną terapią genową w przypadku deficytu OTC.
Wspomniał Pan o tym, że trafiają do Państwa również pacjenci w bardzo ciężkim stanie. Czym zatem grozi małym pacjentom hiperamonemia? Jakie są takie objawy? Jak moglibyśmy je w skali nasilenia zaszeregować?
Najgorsze, co może spotkać pacjenta, to śmierć w przypadku przebiegu obrzęku mózgu. Natomiast inne objawy, to te ze strony układu neurologicznego: zaburzenia równowagi, zaburzenia świadomości, drgawki, długofalowo zaburzenia rozwoju czy niepełnosprawność intelektualna. U chorych może pojawić się również dysfunkcja wątroby. Nawet u 50 proc. pacjentów dochodzi do uszkodzenia wątroby, chociaż może być ono o różnym stopniu nasilenia. Zdarzają się sytuacje, w których choroba manifestuje się ostrą niewydolnością wątroby. Pojawiają się również objawy ze strony przewodu pokarmowego, m.in. nawracające wymioty, zaburzenia łaknienia, które mogą prowadzić do niedoboru masy ciała czy do hamowania wzrastania, niechęć do posiłków bogatobiałkowych. Jak zatem widać, jest to dość podstępna choroba. W jednej z rodzin prof. Jacek Zaremba opisał 8 zgonów młodych mężczyzn właśnie z powodu hiperamonemii. Sekwencja zdarzeń dla każdego z pacjentów była taka sama. W podobnych sytuacjach dochodziło u nich do pobudzenia, agresji, potem stopniowo pojawiały się objawy neurologiczne - splątanie, śpiączka - i w efekcie chorzy umierali w wyniku obrzęku mózgu. Ten scenariusz był taki sam dla każdego z chorych w tej rodzinie. Przypadki te miały miejsce wiele lat temu i wówczas każdy z nich miał wpisaną w akt zgonu inną przyczynę śmierci. Wiemy jednak, że była to ta sama choroba. To pokazuje, że zaburzenia cyklu mocznikowego mogą się manifestować w różnorodny sposób.
Biorąc pod uwagę objawy, o których Pan powiedział, jak farmakoterapia wpływa na przebieg choroby? Czy leki są w stanie złagodzić przebieg choroby?
Są pacjenci, którzy na samej diecie i lekach uzyskują prawidłowe parametry biochemiczne i rozwijają się prawidłowo. U części chorych jest to jednak problematyczne i wówczas obserwujemy problemy z rozwojem i objawy ze strony układu neurologicznego. W takich przypadkach rozważamy wykonanie przeszczepu wątroby, ale jest to uzależnione od tego, jak wcześnie została wykryta choroba i jak szybko wkraczamy z interwencją. Niestety jeśli pacjent zostanie rozpoznany na etapie manifestowania określonych objawów, to praktycznie nie jesteśmy w stanie tego cofnąć. Jeśli nawet uda nam się zahamować rozwój choroby, to nie udaje się nam cofnąć uszkodzeń, do których już doszło. Często są to takie problemy jak niesprawność intelektualna czy padaczka.
Wczesna diagnostyka i wczesna interwencja terapeutyczna jest zatem dla tych dzieci kluczowa.
Tak. W przypadkach tych późniejszych, hiperamonemia ma dość taki nawracający przebieg. Czyli, powiedzmy, od epizodu do epizodu i każdy taki epizod potrafi zostawić negatywny ślad na rozwoju dziecka. W takich przypadkach, jeśli uda się nam uniknąć tych epizodów, wówczas mamy szansę na uniknięcie przykrych konsekwencji choroby. Musimy również pamiętać, że każdy nawrót choroby może być związany z ryzykiem śmierci pacjenta.
Jaka jest dostępność do opcji terapeutycznych w Polsce? Wspomniał Pan, że część leków nie jest zarejestrowana w tym wskazaniu, czyli rozumiem, że są stosowane off label.
W terapii wrodzonych zaburzeń metabolicznych sięgamy po różne opcje terapeutyczne, również po te preparaty, które nie są oficjalnie zarejestrowane jako lek. W przypadku hiperanemonii podstawowej kluczowa jest dieta z ograniczeniem białka. To wydaje się proste do powiedzenia, ale w populacji polskiej, przy naszych nawykach żywieniowych, to jest trudne do stosowania.
Drugą opcją jest benzoesan sodu, który de facto nie ma dobrej prasy, bo jest substancją konserwującą, czyli konserwantem wykorzystywanym w produkcji żywności. Problemem jest również to, że jest niesmaczny i przez to dzieci niechętnie go przyjmują.
Pozostałe leki mają status leków na choroby rzadkie (tzw. leki sieroce - przypis redakcji) i tu mamy barierę cenową, ponieważ zarówno w przypadku fenylomaślanu, glicerolu czy sodu, koszt miesięcznej terapii idzie w tysiące złotych. Lek zawierający kwas kargluminowy również należy do drogich opcji terapeutycznych, ale w jego przypadku chorzy właściwie nie muszą być na szczególnej diecie, nie muszą również przyjmować żadnych innych leków.
Musimy również pamiętać, że samo przeszczepienie wątroby też jest drogą procedurą, a terapia genowa jeszcze nie weszła do praktyki klinicznej.
Zaburzenia cyklu mocznikowego: rzadkie choroby o podłożu metabolicznym
Minister Zdrowia powołał Radę do spraw Chorób Rzadkich
Fundusz Medyczny: więcej na leki? MZ wyjaśnia co będzie w nowelizacji
EMA zatwierdza pierwszą terapię dwóch odmian choroby Niemanna-Picka
//