Terapia CAR-T zmieniła leczenie nowotworów krwi, szczególnie u pacjentów, u których zawiodły wszystkie inne opcje. Wciąż jednak ma swoje ograniczenia. Jednym z największych jest konieczność wcześniejszej chemioterapii limfodeplecyjnej, która przygotowuje organizm na przyjęcie zmodyfikowanych komórek, ale jednocześnie znacząco obciąża pacjenta.

Nowe badanie opublikowane w czasopiśmie Cell sugeruje, że ten etap może nie być konieczny. Międzynarodowy zespół naukowców pod kierunkiem prof. Luki Gattinoniego z Leibniz Institute for Immunotherapy oraz dr. Jamesa Kochenderfera z National Cancer Institute po raz pierwszy pokazał u ludzi skuteczność terapii CAR-T opartej na macierzystych limfocytach T pamięci (Tscm). To szczególna populacja limfocytów, zdolna do długotrwałego przetrwania w organizmie, intensywnego namnażania i utrzymywania odpowiedzi przeciwnowotworowej przez długi czas. Do tej pory ich potencjał potwierdzano głównie w modelach przedklinicznych - nie było dowodów potwierdzających wartość terapeutyczną.

Jednorodne komórki zamiast "mieszanki"

Klasyczne produkty CAR-T są z natury heterogenne (niejednorodne) - zawierają różne typy komórek, które różnie się zachowują po podaniu. To przekłada się na zmienność efektów leczenia i trudny do przewidzenia profil bezpieczeństwa. W nowym podejściu naukowcy postawili na coś odwrotnego: maksymalną jednorodność. Opracowali kompozycję złożoną głównie z limfocytów CD8+ wzbogaconych o fenotyp Tscm. Taka strategia miała pozwolić na większą kontrolę nad zachowaniem komórek po podaniu i bardziej przewidywalne efekty kliniczne.

W badaniu klinicznym fazy I (NCT01087294) wzięli udział pacjenci z nawrotowymi lub opornymi nowotworami limfocytów B (CD19+), którzy wcześniej przeszli allogeniczny przeszczep komórek krwiotwórczych. To chorzy z bardzo ograniczonymi opcjami leczenia. Pacjentów podzielono na dwie grupy: jedna otrzymała standardowe CAR-T, druga - komórki wzbogacone o Tscm. Co kluczowe, żadna z grup nie była poddana wcześniejszej chemioterapii.

Efekty okazały się zaskakujące. Komórki Tscm wykazywały znacznie większą zdolność do namnażania i patrolowania organizmu. To przełożyło się na pełne remisje osiągane przy bardzo niskich dawkach - sięgających zaledwie 250 tys. komórek na kg masy ciała. W klasycznych terapiach CAR-T dawki są wielokrotnie wyższe.

Inna dynamika odpowiedzi

Równie istotny jest profil bezpieczeństwa. Zespół uwalniania cytokin (CRS), jedno z najgroźniejszych powikłań terapii CAR-T, występował rzadziej i miał łagodniejszy przebieg niż w większości dotychczasowych badań. Co szczególnie interesujące, nawet przy poziomach komórek, które w klasycznych terapiach wywołują ciężkie reakcje zapalne, pacjenci leczeni Tscm doświadczali jedynie łagodnych objawów.

Badanie dostarczyło też nowych informacji o biologii działania terapii. Standardowe CAR-T szybko "zużywają" swoją pulę komórek o właściwościach macierzystych. Tymczasem komórki Tscm zachowują trwały rezerwuar, aktywując się etapami. Kolejne fale aktywnych klonów zastępują poprzednie, nie wyczerpując całkowicie zasobu komórek zdolnych do odnowy. Po raz pierwszy udało się to zaobserwować bezpośrednio u pacjentów.

Dlaczego terapia czasem nie działa?

Nie u wszystkich pacjentów terapia była skuteczna, ale analiza tych przypadków dostarczyła wskazówek, dlaczego tak się dzieje. Przyczyną nie była słabość samych limfocytów T, lecz czynniki zewnętrzne: niska ekspresja antygenu CD19 na komórkach nowotworowych, sygnały immunosupresyjne (interleukiny 10) oraz odpowiedź immunologiczna przeciwko samemu receptorowi CAR.

Choć wyniki są obiecujące, badanie ma charakter wczesnej fazy i wymaga potwierdzenia w większych próbach. Już teraz jednak wskazuje kierunek rozwoju terapii komórkowych. Naukowcy planują kolejne badania, w których uwzględnią m.in. klasyczne przygotowanie chemioterapią, w pełni "zhumanizowane" konstrukty CAR oraz dodanie limfocytów CD4+. Wszystkie te elementy mogą dodatkowo zwiększyć skuteczność terapii CAR-T nowej generacji.

Czytaj także:

CAR-T nowej generacji. Przejęcie warte 7 mld dol.

CAR-T. Czy „żywy lek” zmieni na zawsze obraz szpiczaka?